emc易倍体育官网app脂肪组织是的主要燃料储备，是一种重要的能源库❅℉，在食物稀缺的情况下对生存至关重要✯➳。据报道】卐【，已知的最长的禁食时间发生在极端肥胖者，禁食382天☿▼，只摄入无热量液体Ⓐ☣】【✎、维生素和矿物质，导致体重减轻60%而没有不良影响☤☣。脂肪组织还分泌脂肪因子和外泌体，它们参与调节重要的生理功能，如食欲、生殖功能和胰岛素作用。

　　然而， 过多的体脂堆积会导致2型糖尿病，而2型糖尿病的风险随着体重指数的增加而线性增加¡】】【】。因此，世界范围内肥胖患病率的增加导致了2型糖尿病患病率的相应增加。肥胖和2型糖尿病之间的联系的细胞和生理机制是复杂的☼®，涉及肥胖引起的细胞功能改变、脂肪组织生物学和多器官胰岛素抵抗【卐，这些通常是可以改善的，甚至可以通过足够的体重减轻而恢复正常。本文就过度肥胖和2型糖尿病之间联系的细胞和生理机制☼©，以及减肥(脂肪)的治疗代谢效应做一个简要介绍☒【。

　　胰腺β细胞将胰岛素直接分泌到门静脉，然后输送到肝脏，肝脏是胰岛素清除的主要场所¿✯【。血浆胰岛素浓度是由胰岛素分泌速率和肝脏和肝外组织清除胰岛素的速率之间的平衡决定的✉【】。从β细胞分泌的胰岛素有很大一部分(50%)在第一次转运过程中被清除，另外的20%在随后的转运过程中被清除；其余30%的分泌胰岛素主要通过肾脏(约20%)和骨骼肌(约10%)清除。在肥胖者中观察到的基础和餐后血浆胰岛素浓度增长都是由胰腺胰岛素分泌增加以及门静脉和外周血浆胰岛素提取和清除减少引起的✍】。

　　胰腺β细胞功能是肥胖者是否患上2型糖尿病的关键决定因素℉✞☤℃☤。没有2型糖尿病的肥胖者在基础状态下和摄入葡萄糖后的血浆胰岛素浓度和胰岛素分泌率通常高于瘦者。这种胰岛素分泌率和血浆胰岛素浓度的增加往往能够克服胰岛素抵抗的作用，使空腹血糖浓度和口服葡萄糖耐量正常。然而，细胞功能的下降会导致血糖控制的能力下降，导致糖尿病前期和最终的2型糖尿病。

　　在基础状态和餐后状态下，胰腺β细胞的数量本身可能会影响胰岛素的分泌。胰腺细胞质量通常表示为相对体积，肥胖者比瘦约高50%。然而【♥，由于β细胞的凋亡，空腹血糖受损或2型糖尿病患者的β细胞相对体积比瘦人的小约50%。与肥胖相关的β细胞质量的增加不太可能简单地由胰岛素抵抗引起，因为喂食高脂饮食的小鼠的体重增加与胰岛素抵抗发生之前细胞内细胞质量的增加有关【【。肥胖者中β细胞增生的机制尚不清楚，但可能与特定营养素、胰岛素、肠促胰岛素和与高卡路里饮食和肥胖相关的生长因子的刺激有关。

　　与肥胖和2型糖尿病相关的血浆游离脂肪酸(FFA)浓度升高可能对β细胞产生不利影响。在基础状态下，无论是否患有糖尿病➳❣☁✅♫，循环中的FFA约负责30%的胰岛素分泌。由脂肪乳剂引起的FFA的急剧增加(1.5至6小时)会增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而持续24至48小时的FFA增加会减少葡萄糖刺激的胰岛素分泌与胰岛素敏感性的关系✍【【。

　　此外，血糖升高可能比FFA对β细胞的危害更大；血糖轻度升高(11 mg/dL)会导致基因表达的表型变化，从而对β细胞功能♛▼✔、生长和存活产生不利影响。

　　脂肪组织必须具有相当大的代谢灵活性，才能应对全天进食和禁食期间能量平衡的巨大和快速变化，并适应导致脂肪组织膨胀或减少的更长期的能量平衡变化☿✔☼。能量平衡后脂肪组织质量的增加是由于脂肪细胞中三酯的积累✯❣✞，这增加了脂肪细胞的大小，需要结构重塑来提供支撑扩张的脂肪细胞质量所需的支架✈♛℉。脂肪组织对其扩张的特异性适应性反应是脂肪组织健康和全身代谢稳态的重要决定因素。

　　在各种肥胖小鼠模型中进行的研究表明，脂肪组织中有一系列复杂但相互作用的生物学过程，有助于全身胰岛素抵抗☑¿▼☿，包括(1)脂肪细胞缺氧，原因是氧气输送不足和脂肪细胞氧需求增加，它刺激脂肪组织纤维化和巨噬细胞趋化，并可以抑制脂肪组织支链氨基酸分解代谢，从而增加血浆支链氨基酸浓度☣♚【【；(2)脂肪组织促炎免疫细胞(巨噬细胞和T细胞)的数量和相对比例增加以及编码促炎蛋白的基因的表达；(3)脂肪组织产生和分泌胰岛素敏感激素--脂联素的减少；(4)脂肪组织脂解活性增加和游离脂肪酸进入循环¡【♂✅；(5)来自脂肪组织巨噬细胞的外泌体载物成分的有害代谢™❣ツ。虽然这些因素中的每一个都已被证明在小鼠模型中导致胰岛素抵抗，并逆转它们的作用可改善胰岛素的作用，但它们在人类胰岛素抵抗发病机制中的重要性尚未得到证实卐。

　　在肥胖啮齿动物身上观察到的许多脂肪组织异常也在肥胖者的皮下脂肪组织中被发现，包括间质脂肪组织氧分压降低，纤维形成和参与细胞外基质形成的基因的表达增加，促炎巨噬细胞和T细胞含量增加，编码促炎蛋白的基因表达增加，产生可诱导胰岛素抵抗的外泌体，以及参与支链氨基酸分解代谢的基因表达的变化。这些因素综合起来可能会导致胰岛素抵抗(图1)】】。

　　肝脏是内源性葡萄糖产生的主要来源☼☁】。在基础条件下♂▼，约80%的内源性葡萄糖产生来自肝糖原分解(由肝糖原分解产生的葡萄糖)和糖异生(由乳酸、和氨基酸等前体产生的葡萄糖)，约20%来自肾脏的糖异生。在瘦人中☑卐【【♚，糖原分解和糖异生对内源性葡萄糖的总产量的贡献相同♫⌘】℃】，但在肥胖或2型糖尿病患者中，糖异生的贡献要高得多。糖异生增加是空腹高血糖的原因，内源性葡萄糖生成和餐后糖异生的抑制受损可导致糖尿病前期和2型糖尿病患者的餐后高血糖【©。

　　门静脉胰岛素是肝脏葡萄糖生成的主要调节因子。在基础状态下，输送到肝脏的血液约70%来自门静脉，约30%来自肝动脉➳Σ♫】。此外，门静脉中的胰岛素浓度比肝动脉中的浓度高约三倍♀✎【☁【，在摄入混合膳食后，门静脉血流量几乎增加了一倍。肥胖者通常有胰岛素抑制肝脏葡萄糖生成的能力受损，但由于胰岛素分泌增加卐♥】♀℉♫，基础和餐后肝脏葡萄糖生成率通常正常。然而，当增加的胰岛素分泌不足以补偿胰岛素抵抗时，如空腹血糖受损的人，或当胰岛素分泌减少的时候♀☼，如2型糖尿病患者℃✅，肝脏葡萄糖的产生则增加【✅。脂肪组织中的胰岛素抵抗对肝葡萄糖代谢具有间接影响，因为抑制脂肪组织脂肪溶解会增加递送到肝脏的脂肪酸的释放，从而增加了肝糖异生。

　　肥胖和2型糖尿病也对肝脏内脂肪代谢有不利影响，是NAFLD的主要原因；大约三分之二的肥胖或2型糖尿病患有NAFLD。肝脏脂肪变性的主要原因是三酯的产量增加。胰岛素抵抗和慢性高胰岛素血症增加了肝脏的新生脂肪生成和向肝脏输送造脂底物。此外，胰岛素抵抗和肝脏内三酯含量增加可能是肥胖、NAFLD和2型糖尿病患者肝脏VLDL-三酯分泌率增加和高三酯血症的原因❅☣】。

　　肥胖者肝脏胰岛素抵抗葡萄糖代谢的分子机制尚不完全清楚✍✪✘⌚。来自转基因啮齿动物模型的数据和在人类身上进行的研究的有限数据表明，肝脏胰岛素受体数量和功能的减少，加上近端胰岛素信号缺陷，导致下游胰岛素信号通路的减少)。尽管肝内三酯本身是惰性的，不会直接损害胰岛素的作用，但它们的产生与代谢活性脂质的形成有关，如神经酰胺和二酰(DAG)，可导致胰岛素抵抗。在转基因啮齿动物身上进行的研究表明♀☑♒，神经酰胺--特别是那些含有饱和C16和C18酰链的神经酰胺和DAGⒶ☼，都可以通过影响胰岛素受体底物、磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶C和蛋白激酶B的磷酸化来抑制胰岛素近端的信号转导。

　　在基础状态下】✅☿，血浆游离脂肪酸是骨骼肌的主要燃料。在摄入葡萄糖或混合膳食后☑®，血浆胰岛素的增加抑制了脂肪组织三酯的脂解，降低了血浆游离脂肪酸浓度✯✅☒，并刺激了肌肉对葡萄糖的摄取，从而导致主要肌肉燃料从脂肪酸转变为葡萄糖【。胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄取涉及胰岛素与心肌细胞胰岛素受体的结合¡☿⌚，这启动了一系列细胞内信号事件，导致葡萄糖转运蛋白转位到质膜。进入肌细胞后⌘™✉♛，葡萄糖立即被磷酸化，并可通过糖酵解或以糖原的形式被氧化为燃料【】✅☒。正常情况下，大约30%的摄入葡萄糖被骨骼肌吸收，其中50%被氧化，35%以糖原形式储存♒✈，约15%经历非氧化糖酵解，产生乳酸、丙氨酸和丙酮酸。

　　肥胖者和2型糖尿病患者通常都有胰岛素刺激的肌肉葡萄糖氧化和糖原合成受损，这是由于胰岛素受体的数量和功能下调以及受体后胰岛素信号的多重缺陷造成的。此外，肌内脂肪和肌间脂肪组织的增加与肥胖、2型糖尿病和骨骼肌胰岛素信号转导受损有关，这表明肌肉脂质分布和代谢的改变有助于胰岛素抵抗的发病。

　　减肥可以对代谢功能Σ✘℉☑Ⓐ、2型糖尿病和糖尿病合并症产生深远的治疗效果（图2）。适度减重5%-10%可改善血糖控制▼✯™、血浆三酯和高密度脂蛋白-胆固醇浓度以及血压。更大的体重减轻可以实现糖尿病的缓解⌘✍❣，但缓解率主要取决于糖尿病的病程】⌛✅、减轻体重以改善细胞功能的能力Σ✯✈♡。体重减轻导致糖尿病缓解的能力已经在随机对照试验中得到证实。然而，减肥手术后糖尿病缓解的持久性随着时间的推移而下降】♫【♛】⌚。

　　与通过减肥手术、饮食治疗或药物治疗导致的能量负平衡所实现的脂肪减少不同✞，手术切除脂肪组织并不会带来代谢方面的好处【☒。例如，使用吸脂术去除大量的腹部皮下脂肪组织并不能改善肥胖或肥胖&2型糖尿病人的脂肪组织、肝脏或骨骼肌的胰岛素敏感性；通过腹膜切除术切除大约30%的腹部脂肪组织也不能改善肥胖症和2型糖尿病患者的全身胰岛素敏感性。这些结果表明，脂肪减少必须通过能量平衡来实现代谢效益。

　　肥胖】☒】☒，特别是与腹部脂肪分布增加以及肝脏和肌肉内三酯含量增加相关的肥胖☒】【】【，是糖尿病前期和2型糖尿病的主要危险因素，因为它同时导致胰岛素抵抗和β细胞功能障碍】【ღ✞】【。因此，世界范围内肥胖患病率的增加导致了2型糖尿病患病率的随之增加。更好地了解过量体脂对2型糖尿病发病相关因素的不利影响的机制♒】】☭®✯，对预防和治疗这种疾病具有重要意义。在小鼠模型和人身上进行的一系列研究表明，脂肪组织生物学发生了变化♪，可将肥胖与胰岛素抵抗和β细胞功能障碍联系起来❅】】。这些变化包括脂肪组织纤维化、炎症，以及可诱导胰岛素抵抗的外泌体的产生【】✪⌘。然而，如果没有脂肪组织与其他器官协作的机制，这些因素都不能影响全身代谢功能。此外，脂肪组织、肝脏❅✍⌚、肌肉和胰岛之间的串扰也可能导致胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性(图3)。通过诱导负能量平衡来减少身体脂肪质量】✎⌚，而不是通过手术切除，可以改善或正常化肥胖引起的代谢功能障碍，如果有足够的β细胞功能恢复⌘Ⓐ，甚至可以实现糖尿病缓解✘✞❅♚。